A explicação abaixo foi preparada a partir do artigo científico integral de Perrino e colaboradores. O documento aborda várias RASopatias, mas aqui apresentamos apenas os achados e recomendações específicas para Síndrome de Noonan. O artigo é uma recomendação de consenso, não um novo ensaio clínico com pacientes.
Abrir o artigo original ↗Em resumo
Crianças com Síndrome de Noonan têm risco relativo aumentado para alguns cânceres, mas o risco absoluto continua sendo considerado moderado. Por isso, em crianças clinicamente saudáveis, o consenso de 2024 prioriza acompanhamento clínico em vez de exames de sangue ou de imagem realizados periodicamente apenas para rastreamento de câncer.
Para uma família, quatro pontos merecem destaque:
- Hemograma periódicoNão é recomendado apenas para rastrear leucemia em uma criança saudável e assintomática.
- Exames de imagem periódicosNão são recomendados apenas para procurar câncer em crianças sem sintomas.
- Primeiros anos de vidaO exame físico e a atenção a sinais clínicos são a principal estratégia de vigilância.
- Antes de iniciar GHUma criança assintomática não precisa fazer ressonância cerebral apenas por iniciar hormônio de crescimento, fora de estudo clínico.
Que tipo de publicação é essa?
Este artigo não é um ensaio clínico e não acompanha um novo grupo de crianças com Noonan ao longo do tempo.
É uma recomendação de consenso internacional, publicada em 2024 no Clinical Cancer Research, elaborada a partir do workshop de predisposição ao câncer infantil da American Association for Cancer Research — AACR.
O objetivo foi revisar o conhecimento disponível e atualizar recomendações de vigilância para diferentes síndromes associadas à via RAS/MAPK. Nesta página, usamos somente a parte referente à Síndrome de Noonan.
Afinal, o risco de câncer é maior na Síndrome de Noonan?
Sim. Os autores estimam que o risco relativo de câncer na infância seja aproximadamente oito vezes maior em pessoas com Síndrome de Noonan do que na população geral.
“8 vezes maior” não significa que a maioria das crianças terá câncer
O próprio artigo explica que, como o câncer é pouco frequente na infância na população geral, um aumento grande no risco relativo resulta em um risco absoluto moderado.
O artigo não apresenta um único percentual de risco absoluto aplicável a todas as crianças com Síndrome de Noonan. Portanto, não seria correto transformar esse “8×” em uma porcentagem sem utilizar outras fontes.
Quais cânceres já foram associados à Síndrome de Noonan?
O artigo descreve um espectro amplo e cita, entre outros:
- Leucemias mieloidesIncluídas no espectro hematológico descrito.
- Leucemias linfoblásticasTambém relatadas em associação com Noonan.
- RabdomiossarcomaUm dos tumores não hematológicos citados.
- NeuroblastomaTambém aparece no espectro descrito.
- GliomasIncluídos entre os tumores relatados.
Associação não significa indicação de rastreamento. Ter risco aumentado para determinado tumor não significa automaticamente que seja útil procurar esse tumor periodicamente em todas as crianças.
Hemograma deve ser feito periodicamente para procurar leucemia?
Para uma criança com Síndrome de Noonan que está saudável e sem sinais clínicos, não.
Os autores afirmam que não existe evidência de benefício em realizar hemogramas periódicos em crianças saudáveis com Noonan. Por isso, o hemograma de rotina foi retirado da recomendação de vigilância.
Isso não significa “nunca fazer hemograma”
O documento recomenda hemograma quando houver doença, aumento de fígado ou baço ou outra preocupação clínica. A recomendação é contra o uso periódico do exame apenas como rastreamento em uma criança assintomática e saudável.
Então como deve ser o acompanhamento nos primeiros anos?
O foco recomendado é principalmente clínico, com atenção especial para sinais de distúrbio mieloproliferativo.
Do nascimento até 1 ano
Exame físico aproximadamente a cada três meses, com avaliação de hepatoesplenomegalia e de outros sinais que possam levantar suspeita de alteração hematológica.
Entre 1 e 5 anos
A avaliação deve continuar em cada consulta pediátrica de rotina, além de avaliações adicionais quando surgirem sintomas.
Se houver alteração
Os autores recomendam consulta com hematologista com experiência em distúrbios mieloproliferativos relacionados às RASopatias.
Hepatoesplenomegalia significa aumento do fígado e/ou do baço.
O que é o distúrbio mieloproliferativo associado à Noonan?
Algumas variantes de PTPN11 estão associadas ao desenvolvimento de um distúrbio mieloproliferativo, chamado no artigo de MPD.
Esse quadro pode, em muitos casos, apresentar comportamento autolimitado, ou seja, regredir espontaneamente. Em alguns casos, entretanto, pode ocorrer transformação para leucemia mielomonocítica juvenil — JMML.
O conhecimento atual ainda não permite prever com segurança quais casos desaparecerão espontaneamente e quais poderão evoluir para JMML, além de alguns eventos somáticos específicos conhecidos pelos especialistas.
Quando existe suspeita de distúrbio mieloproliferativo, a situação deixa de ser simples rastreamento: o artigo recomenda avaliação e acompanhamento por hematologista/oncologista pediátrico.
Toda criança com Noonan precisa fazer exames de imagem para procurar câncer?
Não.
Os autores afirmam que o risco absoluto dos tumores não hematológicos em Noonan não é suficientemente alto para justificar rastreamento periódico com exames laboratoriais ou de imagem em crianças assintomáticas.
Isso significa que o consenso não recomenda, apenas pelo diagnóstico de Noonan:
- Ressonâncias periódicasNão são indicadas apenas para procurar tumores em crianças sem sintomas.
- Ultrassons periódicosNão são recomendados como rastreamento geral de tumores em Noonan.
- Outros exames de imagem de rastreamentoNão são recomendados de rotina na ausência de sinais clínicos.
E os tumores cerebrais?
Na tabela específica de vigilância utilizada para Síndrome de Noonan, os autores indicam risco cumulativo de tumores cerebrais inferior a 1%.
A recomendação é: não realizar vigilância específica na ausência de sintomas.
O artigo diz que famílias e pacientes podem receber orientação sobre sinais e sintomas de rabdomiossarcoma, glioma e neuroblastoma, mas não apresenta nessa seção uma lista detalhada desses sintomas. Por isso, não acrescentamos aqui uma lista baseada em outras fontes.
O gene muda o risco de câncer?
Provavelmente existem diferenças, mas ainda há limitações importantes no conhecimento disponível.
O artigo lista como associados à Síndrome de Noonan os genes PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1, LZTR1, KRAS, SOS2, NRAS, RRAS, RRAS2, MRAS e SPRED2.
Aproximadamente metade dos casos de Noonan é causada por variantes em PTPN11 e, por isso, a maior parte dos dados existentes sobre incidência de câncer vem de pessoas com PTPN11.
O que isso muda na interpretação?
Não é adequado assumir que todos os genes tenham exatamente o mesmo risco. Ao mesmo tempo, a recomendação atual de acompanhamento clínico para distúrbio mieloproliferativo é apresentada independentemente do genótipo.
Hormônio de crescimento aumenta o risco de câncer?
Esta é uma das informações mais relevantes do artigo para famílias com Síndrome de Noonan.
Os autores afirmam que não há evidência de que o uso de hormônio de crescimento aumente o risco de câncer ou a velocidade de crescimento de tumores em pessoas com Noonan e outras RASopatias.
Por isso, eles afirmam que não recomendam evitar o hormônio de crescimento quando existe indicação clínica e não há outra contraindicação.
“Não há evidência de aumento” não significa “risco zero comprovado”
Essa diferença de linguagem é importante. O artigo afirma que não foi encontrada evidência que sustente aumento de risco ou de crescimento tumoral relacionado ao GH; ele não afirma que seja possível provar risco zero em qualquer situação individual.
É preciso fazer ressonância cerebral antes de iniciar GH?
Segundo este consenso, em uma criança com Síndrome de Noonan que está assintomática, não.
Fora de um estudo clínico, os autores não recomendam ressonância cerebral apenas como exame de rastreamento antes de iniciar hormônio de crescimento.
Isso não impede que um médico solicite uma ressonância por alguma outra razão clínica. A recomendação diz apenas que Noonan e o início do GH, por si só, não justificam esse exame em uma criança assintomática.
Linha do tempo simplificada do acompanhamento
Nascimento ou diagnóstico
Iniciar acompanhamento clínico.
Até 1 ano
Exame físico aproximadamente a cada três meses, com atenção para aumento de fígado ou baço e outros sinais que possam levantar suspeita de alteração hematológica.
De 1 a 5 anos
Continuar essa avaliação nas consultas pediátricas de rotina.
Criança saudável e assintomática
Não é recomendado hemograma periódico apenas para rastreamento de câncer.
Se houver doença, aumento do fígado/baço ou outra preocupação clínica
Pode ser indicado hemograma e, se houver alteração relevante, avaliação especializada.
Tumores cerebrais
Sem rastreamento específico se não houver sintomas.
O que este artigo não responde?
- Qual é o percentual absoluto de câncer para toda pessoa com Noonan?O artigo não fornece um único percentual aplicável a todos os genótipos e situações.
- Qual é o risco preciso para cada gene?Os dados ainda são incompletos e fortemente influenciados por PTPN11.
- Quais sintomas exatos a família deve observar para cada tumor?O artigo recomenda educação sobre sinais e sintomas, mas não detalha uma lista completa nessa seção.
- Esse protocolo reduz mortalidade?O artigo é um consenso baseado na literatura disponível, não um ensaio prospectivo testando mortalidade.
- GH tem risco zero?Não é essa a conclusão. Os autores dizem que não há evidência de aumento do risco ou da velocidade de crescimento tumoral.
Mais exames nem sempre significam melhor vigilância.
A Síndrome de Noonan está associada a um risco aumentado de câncer infantil em comparação com a população geral, mas o risco absoluto permanece moderado. Em crianças clinicamente saudáveis, o consenso de 2024 prioriza acompanhamento clínico em vez de hemogramas, ressonâncias ou outros exames realizados periodicamente apenas para procurar câncer.
Especial atenção clínica é recomendada durante os primeiros anos de vida, principalmente em relação a possíveis sinais de distúrbios mieloproliferativos.
O objetivo da vigilância é encontrar problemas precocemente quando isso pode permitir intervenção, sem expor a criança a exames e investigações desnecessárias.
Sobre a publicação
- Título original
- Update on Pediatric Cancer Surveillance Recommendations for Patients with Neurofibromatosis Type 1, Noonan Syndrome, CBL Syndrome, Costello Syndrome, and Related RASopathies
- Autores
- Melissa R. Perrino, Anirban Das, Sarah R. Scollon, Sarah G. Mitchell, Mary-Louise C. Greer e colaboradores.
- Periódico
- Clinical Cancer Research · 2024;30(21):4834–4843.
- Tipo de publicação
- Perspectiva e recomendação de consenso internacional sobre vigilância pediátrica de câncer em síndromes de predisposição.
- Origem
- AACR Childhood Cancer Predisposition Workshop de 2023.
- Financiamento
- Programa intramural do National Cancer Institute; American Lebanese Syrian Associated Charities (ALSAC); NIHR Manchester Biomedical Research Centre.
- Conflitos de interesse
- Alguns autores declararam relações profissionais ou financeiras com Alamya Health, BioSkryb, Heidelberg Epignostix, AbbVie, Alimentiv e Alexion. Os demais declararam não possuir conflitos. A relação declarada com Alexion foi descrita como não relacionada a este trabalho.
Este conteúdo traduz para linguagem simples apenas os achados e recomendações específicas para Síndrome de Noonan apresentados por Perrino e colaboradores.
As seções do artigo original referentes a NF1, síndrome CBL, Costello, CFC, Noonan com múltiplas lentiginoses e outras RASopatias não foram usadas para ampliar as recomendações apresentadas aqui.
Conteúdo educativo. Não substitui avaliação médica individual. Decisões sobre exames, acompanhamento ou tratamento devem considerar a história clínica de cada pessoa.